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一文读懂人乳头瘤病毒(HPV)

图片来源于网络随着科技的进步，人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)渐渐走入了人们的视线。年，德国的豪森教授因为发现HPV导致宫颈癌，而获得诺贝尔医学奖。年，世界卫生组织(WorldHealthOrganizalion，WHO)立场文件显示，HPV感染与全球约4.5％的癌症新发病例相关。国际癌症研究署(InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC)主要公布的结果显示，年子宫颈癌全球估计死亡病例近5万人。子宫颈癌已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。通过本文，让我们来学习HPV与子宫颈癌的关系，以及我们怎样来预防HPV感染。流行病学传染源：HPV的传染源是患者及病毒感染者，尤其是患者的生殖器皮肤或黏膜内含有HPV病毒，可通过性接触而传染给配偶或性伴侣，也可在同性恋者中互相传染。传播途径：(1)性传播途径：也是最主要的传播途径。同性或异性性行为中的黏膜接触均可造成感染；(2)母婴传播：常见于生殖道感染HPV的母亲在分娩过程中传给新生儿，如儿童呼吸道复发性乳头状瘤可能是患儿在分娩过程中从阴道分泌物获得HPV感染所致；(3)皮肤黏膜接触：除子宫颈外，HPV也可感染身体其他部位：口腔、咽喉、皮肤和肛门等，并诱发相应的肿瘤。HPV感染高危人群：首先，HPV感染主要通过性行为传播，其感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。年轻的性活跃女性子宫颈部位HPV感染率最高，但绝大多数都会在短期内自动消失，我国女性存在第二个HPV感染高峰在40~45岁左右。这与大年龄段女性免疫功能随年龄增加而下降，对新发和既往感染的清除能力下降，从而更容易发生持续感染有关。其次，生物学因素，主要包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染，如细菌、霉菌、滴虫、单纯疱疹病毒、淋球菌、衣原体、支原体、真菌等多种阴道病原菌感染、HIV感染等，可增加女性HPV感染风险。最后，行为危险因素，主要包括性生活过早、多性伴、多孕多产、吸烟、长期口服避孕药、营养不良以及保健意识缺乏，不愿意主动接受子宫颈癌筛查等。根据相关研究，年轻女性在性行为开始后很快就会发生高危型HPV感染，大约有一半在开始性行为后的3年内就会感染HPV，青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使子宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，产生潜在的细胞变异，数年后可能产生癌变。HPV感染相关研究的汇总分析结果表明，生育5个、3~4个孩子的妇女是生产＜3个孩子者HPV感染风险的3.72倍和2.83倍。原因可能是多孕多产影响妇女体内激素水平的变化，降低机体对HPV感染的免疫应答，导致HPV持续感染或子宫颈病变的进展。病原学病毒的结构及其功能：HPV是一种嗜上皮组织的无包膜双链环状小DNA病毒，由病毒蛋白衣壳和核心单拷贝的病毒基因组DNA构成。病毒衣壳由主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2组成。L1蛋白具有型别特异性，其五面体结构具有明显的抗原性并且是免疫细胞清除HPV的主要攻击位点，以其作为靶抗原的预防性疫苗已经取得了巨大的成功。图片来源于网络病毒基因组主要携带6个开放阅读框架(openreadingframe，ORF):E1、E2、E4、E5、E6和E7。其中E6和E7基因是癌变过程的启动因素。高危型HPV的E6和E7蛋白在子宫颈癌组织内持续表达，是致癌的关键分子。病毒的理化特性：HPV病毒是一种比较顽强的无包膜病毒，对外界的抵抗力相对较强，在pH6-8的范围内比较稳定，在pH5.0以下或者pH9.0以上容易灭活。耐寒不耐热，低温可使病毒保持感染性，特别是在干冰温度(-70℃)和液氮(-℃)中更可长期保持其感染性，但在55~60℃时即发生变质。辐射X线、Y射线或紫外线均能以不同机制使其灭活。大部分的消毒剂都可以杀灭存活于体外的HPV，但对酒精不敏感，因此被污染的衣物和物品可用消毒剂浸泡或煮沸消毒。致病性HPV病毒根据L1抗原特异性分型，主要分为两大类：高危型HPV：包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68；持续感染可引起子宫颈、阴道、外阴、肛门、阴茎、头颈等部位的癌前病变，病变可最终发展为浸润性癌，其中HPV16/18最为常见，致病性也最强；低危型HPV：包括HPV6/11等；感染可引起皮肤疣、肛门-生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤等疾病。致病机制1.HPV病毒感染扩增通路：病毒基因扩增可独立于宿主细胞周期，HPV基因以游离的形式传播，在这一过程中可产生大量的病毒颗粒，但并不会引发癌症，这一通路中的HPV感染都是一过性的，几个月后就检测不到该病毒的存在。2.HPV病毒的转化通路：HPVDNA可随机地整合进宿主基因组，生成后续的E6、E7蛋白。E6和E7癌蛋白分别抑制肿瘤抑制基因p53和pRb活性，从而降低细胞染色体的稳定性并诱导细胞永生化。图片来源于网络绝大多数HPV感染为无症状的一过性感染，细胞病理学上可表现为子宫颈低级别鳞状上皮内病变(low-gradesquamousintraepitheliallesion，LSIL)超过80％的感染可在6~24个月内被机体清除。如果持续感染，则进展为高级别状上皮内病变(high-gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL)。从HPV感染发展到子宫颈癌的时间各有不同，通常HPV持续感染经过10~20年的自然演化发展为癌。治疗和预防HPV病毒与HBV、HIV、EB病毒一样，目前还没有针对性的特效药。不过，现在确实有很多地方还在治疗HPV，用干扰素，或者抗病毒药物，或者中成药，但到目前为止，任何针对HPV的治疗，都是过度医疗，均不推荐使用。目前医学上对于HPV相关疾病的治疗仅仅是针对宫颈疾病的对症治疗，如宫颈锥切、子宫次全切及子宫全切等。因此，HPV相关疾病的诊疗在于“三早”，早筛查、早发现及早治疗。根据《中国推荐的子宫颈癌筛查和管理方案》，高危HPV检测应与宫颈细胞病理学检测联合进行。一般情况下小于25岁不推荐筛查；30~64岁，每3年筛查一次。如筛查期间有任何异常情况，则需咨询专业医师。HPV疫苗HPV导致子宮颈癌得到证实后，从20世纪90年代开始，科研人员致力于HPV疫苗的研发。、、年双价HPV疫苗、四价HPV疫苗、九价HPV疫苗先后获得中国上市许可。这3个已上市疫苗都是基于HPV病毒样颗粒（virus-likeparticles，VP）为抗原的疫苗。通过基因重组的方法表达HPV的L1结构蛋白，经过纯化，在一定条件下使其组装为VLP，辅以佐剂得到可用于预防HPV的VLP疫苗。VLP近乎于一个天然的病毒衣壳，保持病毒表面的抗原表位，抗原活性几乎与天然的病毒完全一致。由于VLPs不含有病毒DNA，所以不具感染性和致癌性，三类疫苗基本情况见下表：

类别

二价疫苗

四价疫苗

九价疫苗

针对HPV型别

16//11/16//11/16/18/31/33/45/52/58可接种年龄9~55岁9~45岁9~45岁最佳接种年龄*9~17岁(女)，WHO:9~14岁9~15岁(女;男)，WHO:9~14岁9~15(女);16~26(男)，WHO:9~14岁推荐接种次数*15岁前2剂其余3剂15岁前2剂其余3剂15岁前2剂，其余3剂我国上市公司英国GSK美国默沙东美国默沙东我国接种对象9~45岁女性20~45岁女性16~26岁女性我国接种剂量3剂(0,1,6月)3剂(0,2,6月)3剂(0,2,6月)*：为世界卫生组织WHO推荐的接种年龄及接种次数，与我国现行的情况有一定差异。比起感染HPV后寻求治疗手段，更推荐在感染之前接种HPV疫苗进行预防，HPV疫苗是目前有证据支持可以降低宫颈癌发病的一种预防措施。根据研究报道，在引入HPV疫苗接种后，HPV感染以及HPV相关疾病的患病率和发病率不断下降。但是接种疫苗不等于豁免宫颈癌，仍然需要定期进行宫颈癌检查。因为仍有感染其他型别HPV的可能；同时因疫苗上市时间尚短，长期效果还不明确，是否需要加强接种目前还尚无研究。总之，过健康生活，避免危险行为，注意定期体检，才能增强免疫力，避免患病。医学检验科目前有两个部门进行高危HPV-DNA的检测：

生化组PCR室：主要运用聚合酶链式反应（PCR），检测是否感染HPV病毒，以及是何种型别，有助于判断是否有高危HPV感染。

妇科学组：主要运用杂交捕获高危HPV-DNA方法，检测是否感染高危HPV，并可半定量检测病毒量，便于临床动态分析病情变化。

妇科学组同时还开展宫颈液基细胞形态学检查，可为广大患者及妇女同志提供宫颈癌的HPV及宫颈细胞联合筛查，及筛查结果咨询。

参考文献王华庆,赵方辉,等.子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识[J].中华预防医学杂志，,53(8):-.预览时标签不可点文章已于修改