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前天，我们介绍了MRSA联合治疗中的「跷跷板」效应的上篇，今天我们来一起看看下篇：

万古联合β-内酰胺

Dilworth的团队进行了一项回顾性研究，对比万古霉素和β-内酰胺类(n=50)联合和万古单药治疗(n=30)MRSA菌血症。与单一治疗组相比，联合用药的患者获得了更高的清除率(96%vs.80%，p=0.)。

同样，Casapao的团队对MRSA菌血症患者进行了多中心回顾性研究，发现万古霉素联合β-内酰胺48h（n=57）的菌血症中位持续时间较单用万古（n=40）低，3天vs.4天（p=0.）。联合治疗可使菌血症持续时间缩短1天。

未经调整的两组临床失败率差异无显著性意义(p=0.)，即30天综合死亡率、菌血症7天、菌血症复发或抗菌治疗方案的调整(30.0%vs24.6%)。然而，在多变量分析中，联合治疗与临床失败率呈负相关(调整OR值0.[0.至0.];p=0.)。

在对MRSA菌血症患者的回顾性研究中，Truong的团队发现经验性治疗使用万古霉素联合β-内酰胺(n=63)与单用万古霉素相比减少了治疗失败(包括微生物清除率和临床失败率)(n=47)(调整优势比0.[0.至0.])。单药组与联合治疗方案的不同使得临床失败率存在差异(18.6%vs5.4%)，而不是微生物清除率(4.7%vs7.1%)造成的。其他的终点无差异，包括30天全因死亡率，单药组为14.9%，联合组为15.0%。

值得注意的是，联合组在这些研究中使用的最常见的β内酰胺是哌拉西林/他唑巴坦(分别为68%、54.4%和54%)，其中接受抗葡萄球菌β内酰胺治疗的患者比例很小。头孢吡肟(8%，19.3%，3.2%)和头孢曲松(6%，12.3%，6.4%)是联合用药组第二和第三常用β内酰胺药物。

最近，Alosaimy的团队比较单药与联合治疗MRSA菌血症的回顾性研究，联合治疗定义为第一次血培养阳性的72h内进行，该研究中没有讨论万古霉素的剂量目标，大多数患者接受的剂量为每天8-10mg/kg(42.0%).单用万古霉素(n=83)或达托霉素(n=10)，与万古霉素(n=)或达托霉素(n=11)联合β-内酰胺24h相比，发现联合治疗与临床失败呈负相关，定义为第30天死亡，60天复发率，或菌血症5天(调整优势比为0.[0.至0.])。此外，联合用药组60天复发率较单用药组低，分别为8.7%和14.4%(p=0.)，30天死亡率无差异，分别为15.0%和9.2%(p=0.)。

联合用药中最常见的β-内酰胺为头孢吡肟、头孢唑啉和头孢洛林，分别占45.9%、33.6%和12.2%。虽然这些研究表明联合方案作为初始MRSA菌血症的疗效获益，但存在小样本、不同种群的局限性，并且在研究设计和β-内酰胺选择上有所不同。

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CAMERA是一项随机对照联合方案治疗的初步研究，比较了万古霉素与安慰剂(n=31)vs.万古霉素联合氟氯西林IV2gq6h(n=29)治疗MRSA菌血症的效果。患者首次血培养阳性48内随机分组，随机分组后的前7天接受联合治疗。与单药治疗组相比，联合治疗组菌血症持续时间的主要终点指标较低，但没有统计学意义（1.94天vs3.00天，p=0.06）。

两组患者28天或90天的死亡率或不良反应也没有差异。虽然在肾毒性方面没有统计学差异，但联合组(万古霉素联合氟氯西林)较之安慰剂组，血肌酐(SCr)增加50%以上的比例更高(28%vs.11%)

CAMERA2Trial

TONG的团队报告了联合治疗MRSA的研究结果，CAMERA2是一项多中心随机临床试验，比较了标准治疗和联合治疗MRSA菌血症的效果。这项试验在4个国家的27家医院进行，大多数是澳大利亚及新西兰注册的患者。

MRSA菌血症患者随机分组，分别是以万古霉素或达托霉素的标准治疗组（n=）及标准治疗基础上加用7天抗葡萄球菌β-内酰胺（氟氯西林、氯唑西林或头孢唑林）的联合治疗（n=）。

主要终点是90天全因死亡率、第5天持续菌血、微生物复发及微生物治疗失败，这是分组盲法情况下由一个独立委员会作出的判定。次要终点包括第14、42和90天的死亡率，第2和5天持续菌血，急性肾损伤(AKI)，微生物复发，微生物治疗失败以及静脉注射抗生素的持续时间。

主要终点在联合治疗组中，例患者有59例发生(34.7%)，标准治疗组中例患者有68例发生(38.9%)(绝对差:-4.2%;95%CI;-14.3%～6.0%;p=0.42)。因此，标准治疗组和联合治疗组的主要终点没有显著差异。

在次要终点中，第5天持续菌血的患者，标准治疗组(35/，[20.3%])较联合治疗组(19/，[11.4%])多，(绝对差:-8.9%;95%CI;-16.6%to-1.2%)，90天全因死亡率在不同组之间没有差异(标准治疗组16%，联合治疗组21%)，与标准治疗组（6.2%）相比，联合治疗组（23.4%）更易发生AKI（绝对差:17.2%；95%CI，9.3%-25.1%）。此外，在联合治疗组中观察到的AKI，其严重程度的比例更高。氟氯西林/氯西林组的AKI发生率为27%，而头孢唑林组为4%。

主要终点

这项研究的一个特别之处在于联合方案作为初始治疗，而不是难治性感染的补救治疗。这项研究的一个显著优势是，TONG的团队选择了一个综合的主要结果，提供了有意义的信息，更好地反映了临床实践，临床医生在做出治疗决定时必须权衡毒性、生活质量、疗效和成本。

在评估MRSA菌血症的治疗方法时，常常选择根除菌血症的时间作为主要终点，这种方法被批评为「评估疾病」，而不是病人。尽管TONG的团队报告的结果为临床实践提供了信息，并且使广泛实施的治疗策略暂停了下来，但这些治疗策略并没有达到充分有力的随机临床试验的严格要求，仍然存在一些局限性。

达托霉素在标准组和联合组中均为可接受的选择，但使用频率较低。联合组选择抗葡萄球菌青霉素(氟西林或氯唑西林)的频率高于头孢唑林。由于AKI发生率高，临床上是不建议将万古霉素和氟氯西林或者氯西林联合使用来治疗MRSA菌血症。

再者，这项研究是万古霉素联合抗葡萄球菌青霉素与万古霉素单药治疗的比较。因此，这些结果对其他联合治疗策略(包括万古霉素加头孢唑林，达托霉素加头孢唑林，以及达托霉素加抗葡萄球菌青霉素)的适用性是有限的。

另一个局限性是诊断为心内膜炎的患者比例很小。MRSA菌血症来源的差异和有限的心内膜炎患者数量使得无法明确，与其他引起MRSA菌血症的常见原因相比，是否有更好的方法对心内膜炎有益。

然而，鉴于较高的死亡率和较差的临床结局，MRSA心内膜炎是一种临床环境，在这种环境中，联合抗菌治疗的潜在缺点(包括增加毒性)可能是合理的。此外，这项研究的患者中位年龄是64岁，这就提出了一个问题，即是否年轻、可能更健康的人群(peoplewhoinjectdrugs,注射毒品者)，面临的AKI风险更低。

小结

队列研究和随机对照试验表明万古联合β-内酰胺减少菌血症持续时间约1天，对死亡率没有影响。联合治疗的时间一般是4-5天左右或者等病情稳定血培养转阴2-3天后再改用万古单药治疗。此外，在联合治疗组中观察到的AKI，其严重程度的比例更高。氟氯西林/氯西林组的AKI发生率为27%，而头孢唑林组为4%。

由于AKI发生率高，临床上是不建议将万古霉素和氟氯西林或者氯西林联合使用来治疗MRSA菌血症。值得注意的是，对于许多重症患者，一般经验性治疗方案也包括万古联合β-内酰胺进行了2-3天。随机对照试验和队列研究的差异提醒我们，很难根据适应症或其他原因接受或不接受联合治疗的原因来调整混杂因素.

达托霉素联合无抗MRSA活性β内酰胺

除了体外数据，达托霉素和β内酰胺联合治疗已经在许多临床研究中得到评价。Dhand等人的病例报告(n=7)提示，持续MRSA菌血症(7～22天)，达托霉素与抗葡萄球菌青霉素联合使用作为补救疗法。该病例报告的所有病例均以万古霉素为一线治疗，其次为达托霉素每日6mg/kg或达托霉素每日8-10mg/kg加庆大霉素。达托霉素10mg/kg/d，联合萘夫西林或苯唑西林作为三线(n=4)或四线(n=3)治疗。在达托霉素中加入萘夫西林或苯唑西林后，6例患者24h内血培养菌株被清除。

Jorgensen等人进行了一项更大规模的回顾性、观察性、比较性队列研究，比较了MRSA菌血症患者在5天内接受达托霉素联合β-内酰胺(n=72)和单药治疗(n=)的疗效。达托霉素的日平均剂量为8.3mg/kg(6.8～9.9mg/kg)。头孢吡肟和头孢唑林是最常用的β-内酰胺(分别为43%和25%)。临床失败的主要终点，定义为全因死亡率和/或60天复发率，联合组较单药组风险降低(12.5%vs27.4%，p=0.)。持续菌血≥7天发生率无显著性差异(19.4%vs27.5%，p=0.)。需要进行更大规模的研究来评估这些联合用药的风险/好处，并明确它们是否应该保留用于持续菌血症治疗或初始治疗。

达托霉素联合头孢洛林

最近，有研究评价了达托霉素-头孢洛林作为MRSA菌血症初始联合的治疗。年，Geriak等人进行了一项开放性、随机对照、先导性试验，对患有MRSA菌血症的成年患者进行随机化治疗，在菌血症72小时内接受头孢洛林+达托霉素(n=17)或单药治疗，选择达托霉素(n=2)或万古霉素(n=21)。

这项研究旨在检验菌血症的持续时间，但与单药治疗组相比，联合治疗组的住院死亡率出人意料地明显降低（0%比26%，p=0.)，导致这项只有40名患者纳入的研究被提前终止了。其他指标包括联合组与单药组的菌血症持续时间相似(3vs3，p=0.56)，住院时间相似(11vs12，p=0.24)。作者认识到这项研究有许多局限性，包括样本量小和不均匀随机化有可能偏向联合治疗的结果。尽管如此，这项研究仍然是未来更大规模随机试验的基石。

一项回顾性匹配的队列研究发表在《OpenForumInfectiousDiseases》杂志，研究结果表明，虽然DAP-CPT（达托霉素-头孢洛林）治疗在MRSA菌血症中往往被延迟，但如果早点开始治疗可能是有益的。

这项研究在美国4家医院的MRSA菌血症患者中进行。在治疗过程中任何时间点接受DAP-CPT72小时的患者，如果可能都按照2:1进行匹配，其他的按照1:1标准监护，根据按感染源、年龄、肾功能进行配对，共计名患者纳入研究。研究对象包括58例接受DAP-CPT治疗的患者和例匹配后接受标准治疗的患者。

标准的治疗被定义为经验性万古霉素或达托霉素治疗，以及随后除了DAP-CPT之外的其他联合方案，在例标准治疗患者中，96%接受了万古霉素治疗。达托霉素平均日剂量为8.2mg/kg，77.6%患者接受头孢洛林每8小时一次的治疗，标准监护的56%患者至少升级治疗一次。在30天时间里，研究人员报告了标准监护组的16例死亡和DAP-CPT组的2例死亡。标准监护组中位时间为4.8天，DAP-CPT组为9.3天，大约42%的DAP-CPT组患者在培养后72h内接受联合治疗，在72h内或之后调整方案，菌血症时间转换的中位时间分别为5天和11.5天(p0.)，提示早期转换有潜在益处。

这些研究首次表明，达托霉素联合头孢洛林作为初始MRSA菌血症治疗可能会降低死亡率，这种及时治疗与较低的死亡率有关（特别是查尔森合并症指数≥3和血管内来源的感染）。

共有32例已经完成的DAP-CPT治疗，其中15例单用达托霉素，6例单用头孢洛林，5例单用万古霉素。由于回顾性分析固有的偏见，即治疗不是随机的，研究人员建议今后采取盲法、随机、前瞻性研究，以更全面地了解DAP-CPT组与标准监护组之间的差异。不过，治疗指南没有涉及头孢洛林，给临床医生留下了悬而未决的问题。他们的研究结果在澄清这些问题方面向前迈出了一步。

达托霉素联合磷霉素

虽然协同作用的确切机制尚不清楚，但有理论认为，在磷霉素存在下，金黄色葡萄球菌表面阳性电荷的改变促进了达托霉素的细胞膜结合，类似于达托霉素和β-内酰胺。截止目前，达托霉素联合磷霉素的临床疗效仅限于回顾性病例，与目前的治疗标准相比，对治愈率显示了潜在的希望。考虑到这一点，Pujol等人试图在迄今为止唯一的前瞻性随机试验中进一步探索这种特殊组合对MRSA菌血症的治疗。

在这个开放性试验中，以1:1的比例按随机化分组，MRSA菌血症患者72h内每天接受达托霉素10mg/kgIV或达托霉素10mg/kgIV联合磷霉素2gIVq6h。排除标准包括预计生存期＜24h的患者，需要MRSA之外抗菌治疗的患者，菌血症来源的肺炎，以及存在人工瓣膜的心内膜炎。随机分组后，患者分别接受共计10-14天的单纯菌血症治疗和周期28-42天的复杂性菌血症治疗。

主要终点即治疗成功率(即阴性的血培养)，在治疗结束后6周检测。次要指标包括整个研究期间多个时间点出现的MRSA菌血症，进展的复杂菌血症，全因死亡率和不良事件。

最终，74例患者联合使用达托霉素(每日10mg/kgIV)和磷霉素(2gIVq6h)，81例单用达托霉素。两个治疗组的基线特征相似。患者平均年龄为73岁，67%为男性。

两组患者的Charlson合并症和Pitt菌血症评分均相对较低，治疗中位数时间为14天，提示单纯菌血症病情较轻且无并发症。菌血症的主要来源是血管内导管，但其他来源包括皮肤软组织感染、手术部位感染和尿路感染。与单独使用达托霉素的患者相比，同时使用达托霉素和磷霉素的患者治疗成功率更高；然而，这种差异在统计学上并不显著，在许多次要终点上，包括血培养转阴时间、微生物清除率和复杂菌血症的发生率，联合治疗较之单药治疗具有统计学意义。

虽然两组之间所有不良反应的发生率相似，但接受联合治疗的患者更可能出现不良反应，通常由于心力衰竭和低钾血症而停止治疗。磷霉素的使用会携带大量的钠，这可能导致肝硬化或心力衰竭患者出现水肿或水溶性代偿失调。它还可能产生严重的低钾血症，必须严格监控。

小结

达托霉素与其他抗生素联合（e.g.β内酰胺）使用，为复杂性的MRSA菌血症提供了有希望的治疗选择。关于是否早期使用联合治疗或者延迟联合,跟哪个药联合存在着争议性，需要进一步的研究。临床上一般情况下是达托霉素联合用于挽救疗法。也有团队指出较早开始使用达托霉素和头孢洛林联合治疗持续性MRSA菌血症可能使治疗更有效，而不是延迟其用于挽救疗法。

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