补体系统是抗病原体感染天然免疫的重要组成部分，为了成功寄生，病原微生物进化出了各种各样的方法以逃避补体系统的杀伤。包括淋球菌在内，多种细菌能够与补体抑制因子（FactorH，FH）结合，从而弱化补体反应的强度。FH能够通过辅助FactorI将C3b切割成没有活性的iC3b，从而阻断补体的可选激活通路（alternativepathway）。FH含有20个小结构域，N端4个结构域对于抑制补体反应起着关键作用。而包括淋球菌在内的多种微生物是通过结合8-10号结构域或者18-20号结构域与FH发生相互作用。
淋球菌是一类通过性行为传播的病原体，该细菌对多种常规的抗生素均有耐药性。在体内，淋球菌能够利用宿主的原料将其表面脂寡聚糖（LOS）唾液酸化，修饰后的LOS与FH的结合程度会增强。对此，来自麻省大学医学院的SanjayRam研究组通过将FH（18-20）结构域与能够直接激活补体反应的Fc片段结合，构建了重组的FH(18-20)-Fc嵌合体。这一分子能够应用于抗淋球菌感染的临床治疗中。
首先，作者构建了野生型FH（18-20）-Fc分子。考虑到该分子有可能竞争性抑制体内原有的FH的功能。因此，作者又分别针对FH（18-20）与Fc片段进行了突变。结果显示：在四种突变体中，只有FHDG/Fc以及FHRS/Fc两类能够达到与野生型相同的，结合淋球菌唾液酸化LOS的能力，而另外两类（WR以及RG）则结合能力较弱或根本没有结合能力。体外实验也证明前两类突变体能够达到杀死细菌的作用，而后两者则没有此活性。
为了研究以上突变体会不会影响体内FH的正常功能。作者引入了一个检测手段（红血球经过anti-CD59处理后，在FH存在的情况下，能够产生溶血的现象）。通过此检测方法，作者发现突变体FHDG/Fc并不能引发溶血现象。这说明该突变体在保留结合淋球菌活性的同时有效避免了其影响体内FH正常生理功能的副作用。
之后，作者通过对不同来源的唾液酸化淋球菌进行检测，发现该重组分子具有较高的广谱性，同时，对多种淋球菌也具有较强的杀伤作用。
综上，作者通过突变的方法筛选到了能够适用于淋球病治疗，且副作用较低的重组FH(18-20)-Fc分子。
来源：生物谷
赞赏
