自然流产是妊娠最常见并发症，胚胎着床约31%发生自然流产，其中约80%为早期流产?复发性流产(RSA)在育龄人群中发生率约5%，大多数专家认为连续发生2次流产即应重视并评估，因为其发生再次流产的风险与3次者相近，如不干预再次妊娠流产复发率高达70%~80%?

笔者对湖南省职业病防治院妇科就诊的例RSA患者进行病因分析，并观察环孢素A(CsA)在不明原因复发性流产(URSA)中的临床疗效，为寻求一种新型的治疗不明原因复发性流产保胎药物提供临床依据?

一

资料与方法

资料与方法1.1一般资料

本研究为前瞻性研究，将年12月至年10月在湖南省职业病防治院妇科就诊与同一性伴侣连续发生≥2次早期流产(妊娠28周以内)的例RSA患者作为研究对象?详细记载患者病史，包括既往史、生育史、月经史、感染史、手术史、个人史及家族史等，重点详细记录其生育流产史?对60例在本院接受保胎治疗的原因不明复发性流产患者按照患者意愿分为观察组及对照组，观察组30例采用环孢素A+地屈孕酮治疗，对照组30例采用地屈孕酮治疗?观察组年龄27~42(32.2±4.5)岁，流产次数2~4(2.4±0.7)次;对照组年龄24~44(32.3±4.2)岁，流产次数2~5(2.6±0.8)次?两组年龄、流产次数比较差异无统计学意义(P0.05)?

1.2病因诊断方法

主要包括详细病史及全面系统检查，检查内容包括夫妻双方染色体，女方超声检查、子宫输卵管造影或宫腔镜检查、性激素6项、甲状腺功能、糖耐量、胰岛素释放试验、抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白抗体、狼疮抗凝物、封闭抗体、淋巴细胞亚群、凝血全套、D-二聚体、支原体、衣原体、淋球菌、优生四项，男方精液常规、支原体、衣原体、淋球菌、精子DNA碎片?不明原因复发性流产是指患者因同种免疫异常即封闭抗体缺乏或自然杀伤细胞升高，伴或不伴不典型抗磷脂综合征、抗核抗体阳性(滴度1∶)，与同一配偶连续发生≥2次自然流产?所有入组保胎治疗患者排除了父母染色体异常、解剖结构异常、内分泌异常、典型抗心磷脂抗体综合征及凝血异常、感染指标异常、男方因素异常?

1.3治疗方法

62例URSA患者，2例在外院治疗，其余60例患者在本院治疗，保胎治疗方法在患者知情后签字选择?观察组及对照组的所有患者孕前排卵后常规口服地屈孕酮10mg，1次/12h促进黄体功能，确定怀孕后改为10mg，1次/8h?观察组口服环孢素A+地屈孕酮，自RSA患者确定怀孕后尽早(一般在排卵后14d左右)开始口服环孢素A50mg，1次/8h，地屈孕酮片10mg，1次/8h，连续用药30~40d(根据外周血HCG水平以及胎儿超声监测结果确定用药时间，一般外周血β-HCG10万mⅠu/ml及B超见发育正常的孕囊、胚芽与胎心可以考虑停药)?对照组口服地屈孕酮片，自RSA患者确定怀孕后口服地屈孕酮片10mg，1次/8h，连续用药30~40d(监测停药时间同前)?

1.4观察指标

两组患者孕6、8周的血绒毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)和雌二醇(E2)水平?抽取患者肘正中静脉血5ml，用电化学发光法测定血HCG、P，用直接化学发光法测定E2?随访至年10月1日，观察两组患者的妊娠成功率，妊娠成功标准：妊娠≥12周，B超提示胎儿发育正常为妊娠成功标准?

1.5统计学处理

采用SPSS20.0统计学软件进行处理，计量资料以珋x±s表示，两组间比较采用t检验，计数资料以相对数表示，采用x2检验，P0.05为差异有统计学意义?

二

结果

资料与方法2.1例复发性流产病因组成

例RSA患者，染色体异常7例，占5.83%，女方染色体异常5例，其中3例染色体平衡易位，2例臂间倒位，男方染色体异常2例；解剖异常10例，占8.33%，宫腔粘连6例，子宫内膜息肉2例，宫腔粘连合并子宫内膜息肉1例，子宫纵隔畸形1例;内分泌异常6例，多囊卵巢综合征(PCOS)2例，黄体功能不全1例，甲状腺功能异常2例，糖尿病患者1例;易栓症及血栓前状态6例，遗传性易栓症1例，获得性易栓症5例(继发于抗磷脂综合征2例，获得性高同型半胱氨酸血症3例);原因不明流产62例:封闭抗体缺乏30例，封闭抗体缺乏伴自然杀伤细胞升高及不典型抗磷脂综合征、抗核抗体阳性(滴度≤1∶)32例;感染因素异常2例，衣原体感染1例，支原体感染1例;复合因素异常22例，内分泌因素合并血栓前状态20例，内分泌因素合并解剖异常2例;男方因素异常5例，精液常规异常3例，精子DNA碎片异常2例?

2.例原因不明复发性流产患者不同治疗方法治疗效果比较

观察组妊娠成功率90.00%(27/30)，至随访日止足月分娩健康儿12例，15例在孕中期，再次自然流产3例，流产胚胎进一步行染色体检查，其中胚胎染色体异常2例，1例21-三体综合征，1例18-三体综合征?对照组妊娠成功率66.67%(20/30)，至随访日止足月分娩健康儿8例，1例早产，11例在孕中期，再次自然流产10例，送检胚胎染色体异常4例，1例45XO(特纳综合征)，1例47XXY综合征，1例16-三体综合征，1例21-三体综合征?两组妊娠成功率比较差异有统计学意义(x2=4.，P0.05)?

2.3两组不同时点血清HCG、P和E2水平的比较

观察组孕6周和8周的血清HCG、E2水平均显著高于对照组(P0.05)，两组血清P水平比较差异无统计学意义?

三

讨论

资料与方法

复发性流产病因复杂，目前已知病因有染色体异常、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病、血栓前状态、自身免疫因素等?文献报告在排除了常规病因后，仍有50%的复发性流产病因不明?罗振宇等研究中报告URSA所占比例为42.6%，张清华等研究中报道URSA占49.49%，本研究结果显示，在RSA病因中，首要因素为UR-SA，占51.67%，这与大部分文献报道一致?在本研究RSA病因筛查中，除外URSA，其次为复合因素占18.33%，包括内分泌因素合并血栓前状态与内分泌因素合并解剖异常，单因素中，依次为解剖因素、遗传因素、内分泌因素、血栓因素、男方因素、感染因素?其中值得注意的一个数据是在解剖因素中宫腔粘连占解剖因素中的70%(7/10)，在RSA中占5.83%(7/)，这与宋晓宇研究报告提示RSA病因筛查宫腔粘连占5%较一致，这提示生殖医生在临床工作中要重视RSA中宫腔因素的病因排查，同时注意尽量减少宫腔操作及积极治疗子宫内膜炎预防宫腔粘连的发生?

病因明确的复发性流产患者通过现有医学技术进行系统治疗多能获得较好的疗效，但临床上仍有高达50.0%的复发性流产无法确定病因，由于病因不明，给治疗带来极大困难，目前认为这类不明原因流产与患者同种免疫功能异常有关?同种免疫异常主要包括固有免疫紊乱和获得性免疫紊乱，固有免疫紊乱主要指NK细胞数量及活性增加和巨噬细胞和树突状细胞功能异常，获得性免疫紊乱包括封闭抗体缺乏、T/B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞Th1/Th2细胞因子异常等?妊娠失败多属于母体对胎儿的免疫排斥，所以诱导免疫耐受是治疗不明原因复发性流产的主要目标?环孢霉素A自20世纪70年代问世并应用于临床以来，作为免疫抑制剂对于抑制宿主免疫排斥反应及延长同种异体移植物在宿主体内的存活时间发挥了极其重要的作用?前期的动物实验已证实，在孕早期(胚胎着床期)腹腔注射环孢霉素A可恢复小鼠妊娠失败模型母-胎界面Th1/Th2型细胞因子免疫调节的生理平衡，形成维持正常妊娠所需的Th2型免疫偏倚；并诱导外周免疫细胞对父系抗原的免疫耐受，使流产模型小鼠的妊娠预后达到正常妊娠水平?

多个研究皆支持孕早期服用CsA通过不同途径诱导母胎免疫耐受?同时成功妊娠是一个非常复杂的过程，它不仅需要母体免疫系统不排斥作为半同种移植物的胎儿，还需要早孕期细胞滋养细胞具有尤为独特的生物学功能，如高增殖能力和侵袭能力?大量研究已证实环孢霉素A可刺激作为自然移植物的细胞滋养细胞增殖，抑制其凋亡，低浓度CsA可显著提高滋养细胞的增殖与侵袭力，抑制低血清培养诱导的滋养细胞凋亡，并改善小鼠流产模型的妊娠结局，经过环孢霉素A作用的滋养细胞伪足增多，变长，侵袭能力增强?因此环孢霉素A对母-胎界面具有双向调节作用，即对免疫细胞具有抑制作用，而对滋养细胞生物学功能则具有升调作用?本研究中，观察组的妊娠成功率与对照组比较差异有统计学意义(P0.05)，同时研究还发现加用环孢素A组保胎治疗的患者在孕6、8周血HCG及E2水平明显高于对照组，提示环孢素A可通过促进滋养细胞的增殖与侵袭力的作用来提高不明原因复发性流产保胎成功率?这与郭娜等研究报道地屈孕酮联合环孢素A可显著提高原因不明复发性流产患者孕早期HCG及E2水平并提高妊娠成功率结果一致?

综上所述，复发性流产病因复杂，只有通过严格、系统、全面的病因筛查，才能做到尽可能精准保胎，避免盲目和过度保胎治疗?而对于原因不明复发性流产患者的保胎治疗，环孢素A有望成为一种疗效肯定、价格廉价、使用途径方便、不良反应小的新型的保胎药，当然还需要更大样本、多中心、随机、双盲对照试验来证实?

文章来源：田红菊,梁亚芳,杜美蓉,等.例复发性流产病因分析及环孢素A治疗效果观察[J].中国医师杂志,,22(06):-.

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