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本文对ClarivateAnalyticsCortellis数据库.03.15~.04.14期间收录的首次公开的小分子化合物专利进行了梳理，重点分析了部分全球知名药企和中国本土制药企业/机构公开的专利申请。

总览

据ClarivateAnalyticsCortellis数据库（检索时间年4月16日），年3月15日至4月14日期间，全球首次公开药物相关专利共计件，涉及类型包括制剂类、诊断分析测定类、新用途类、小分子化合物类、药物联用类、生物制品类等，其中小分子专利件，本文着重对小分子化合物专利进行分析。

本阶段全球首次公开的药物相关新产品专利涉及的治疗领域有肿瘤（件）、炎症及感染性疾病（79件）、神经精神疾病（77件）、自身免疫性疾病（61件）、心血管疾病（44件）、代谢性疾病（37件）等。按具体疾病来分，乳腺肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、阿尔茨海默症、肺肿瘤位列前五，专利件数超过10件的适应症如图1所示（有些专利涉及不止一种适应症；另，肿瘤领域的专利申请多未言明用于何种肿瘤，归纳时未列入具体疾病中）。

图1：全球首次公开的药物相关新产品专利涉及的具体疾病分布情况（仅展示≥10件的疾病）

全球知名药企专利申请分析

在检索时间范围内，诺华、罗氏、强生分别有5件小分子化合物专利被公开，其次为吉利德、拜耳、葛兰素史克、Incyte、武田公司有4件专利被公开，百时美施贵宝、默沙东、勃林格殷格翰、第一三共公司分别有3件专利被公开。下面我们对诺华、罗氏、强生和吉利德公司公开的专利进行简述，其它公司的专利申请列表展示。

在检索时间范围内，诺华公司新公开5件小分子化合物新产品专利申请（表1）。

（1）专利WO047081涉及一类4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基化合物和4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶基化合物，可用于自身免疫性疾病的治疗；在效果实施例中，结构为N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺的化合物在人PBMCTLR7拮抗IFNα体外活性测试试验中的IC.nM、TLR8拮抗IL-6TR-FRET试验IC50值为8nM、TLR9拮抗IFNα试验IC50值为nM（说明书第~页），该类化合物具有抑制体内Toll样受体作用。

（2）WO047109所述为一类具有抗乙肝病毒作用的多环吡啶化合物；体外HBsAg试验实施例中，化合物6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-H][1,7]萘啶-9-羧酸的EC50值为0.3nM（说明书第63~65页）。

（3）WO055550所述为一类抑制JAK酪氨酸激酶的吲唑化合物，可用于肌腱和/或韧带损伤的治疗；体内评估修复动物肌腱的效果试验显示，化合物(S-(1-((4-(3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4-二氟吡啶-2-基)甲醇治疗组相比对照组的平均软骨内骨化数据分别为25.09mm2/节、40.27mm2/节（说明书第~页），显示了肌腱修复作用。

（4）WO055551所述也是一类具有JAK酪氨酸激酶抑制作用小分子化合物，结构为氮杂吲哚类；N-(4-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-氯苯基)-3-氰基苯磺（化合物22）的EC50为0.μM（说明书第~页），也显示出在治疗肌腱损伤中具有一定的治疗作用。

（5）WO060926描述的是一类抑制β内酰胺酶的药物组合物，可用于感染类疾病的治疗；体外试验测定复合物对不同菌抵抗活性的实施例中，(4R，5aS，8aS)-2,8-二氧代六氢-2H-1,4-亚甲基吡咯并[3,4-d][1,3]二氮杂-3(4H)-基硫酸钠盐抗大肠杆菌ATCC、克雷伯氏菌ATCC、铜绿假单胞菌ATCC的MIC值均大于64μg/mL，化合物2μg/mL剂量与美罗培南联用时，抗大肠杆菌KPC2/TEM10/HV-12的MIC≤0.06μg/mL（说明书第95~96页）。

表1：诺华公司公开的小分子化合物专利申请

在检索时间范围内，罗氏制药公司新公布5件小分子化合物新产品专利申请（表2）。

（1）WO046409是一类8-(氮杂环丁烷)-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基化合物，通过抑制JAK酪氨酸激酶用于炎症性疾病及哮喘的治疗；体外试验检测实施例中，化合物对JAK1和JAK2的Ki值均为0.1nM（说明书第~页）。

（2）WO056453描述的是一类具有GLP-1受体激动效应的吡唑吡啶衍生物，对非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）及肥胖等代谢性疾病具有预防或治疗作用；1.35mg/kg剂量下，化合物67在雄性猕猴体内的Cmax、Tmax、AUC0-24h值分别为2h、ng/mL、ng?h/mL（说明书第~页）。

（3）WO060300是一类桥连哌啶衍生物，作用于γ分泌酶和β淀粉样蛋白，用于老年痴呆等神经精神类疾病的治疗；体外细胞分泌酶试验分析实施例2中，化合物N-[(1R，5S，8S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺对Aβ42分泌的抑制作用EC50值为0.μM（说明书第15~17页）。

（4）WO065340是一类双环杂芳基衍生物，同样作用于γ分泌酶和β淀粉样蛋白治疗神经精神类疾病，实施例42中化合物对Aβ42分泌的抑制作用EC50值为0.μM（说明书第17~19页）。

（5）WO065562描述的是一类具有抗生素活性的二氮杂双环辛烷化合物，抑制β-内酰胺酶活性用于抗细菌感染。

表2：罗氏制药公开的小分子化合物专利申请

在检索时间范围内，强生公司旗下杨森制药（JassenPharmaceutical）新公布5件专利申请（表3）。

（1）WO050684描述的是对Menin-MLL相互作用具有抑制作用的稠合双环化合物，可用于癌症、骨髓增生异常综合征、糖尿病等疾病的治疗；采用体外黑色素含量测定法测试化合物对Menin蛋白的抑制活性，效果实施例中，化合物1的IC50值为0.μM（说明书第~页）。

（2）WO050686描述的是一类螺环双环化合物，同样是一种Menin/MLL相互作用的抑制剂，效果实施例中，化合物的IC50值为0.μM（说明书第页）。

（3）WO060317涉及嘧啶前药衍生物，是一种干扰素受体激动剂，治疗免疫失调、病毒感染、癌症等疾病，在体内药代动力学试验中，化合物6的Cmax和AUC0-last值为ng/mL、ng?h/mL，化合物1的Cmax和AUC0-last值为和47ng/mL、ng?h/mL（说明书第9~11页）。

（4）WO067786描述的是取代的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-酮作为NR2B受体的配体，用于调节NR2B受体介导的疾病；

（5）WO065365描述的是一类新型单环和双环环系取代的卡巴核苷类似物，可用作PRMT5抑制剂，对炎症性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病等发挥治疗作用。

表3：杨森制药公开的小分子化合物专利申请

在检索时间范围内，吉利德公司（GileadSciences,Inc）新公开了4件小分子专利申请（表4）。

（1）WO057805描述的是一类作用于磷脂酰肌醇3-激酶的苯并咪唑衍生物，可用于过敏、炎症性疾病、白血病、淋巴瘤、神经退行性疾病、肥胖、病毒感染、自身免疫性疾病、心血管疾病等多种疾病的治疗；效果实施例中，体外TR-FRET试验显示，结构为4-[3-(5-氟萘-1-基)-7-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯并咪唑-5-基]吗啉的化合物5-12抗PI3Kβ的IC50值为2nM（说明书第74~76页）。

（2）WO057808同样描述的是一类作用于磷脂酰肌醇3-激酶的苯并咪唑衍生物，效果实施例中，4-[3-(8-氯喹啉-4-基)-7-(1H-咪唑-4-基)苯并咪唑-5-基]吗啉（化合物）抗PI3Kβ的IC50值为2nM（说明书第~页）。

（3）WO057810描述的也是一类作用于磷脂酰肌醇3-激酶的苯并咪唑衍生物，效果实施例中，化合物抗PI3Kβ的IC50值为1nM（说明书第~页）。

（4）WO064080描述的是一类苯并噻唑-6-酰基乙酸衍生物，可抑制HIV复制，用于抗HIV感染。

其它部分全球知名药企近期公开的专利申请见表5。

表4：吉利德公司公开的小分子化合物专利申请

表5：其它部分知名药企公开的小分子化合物专利申请（3件以上）

我国制药公司及研究机构

在检索时间范围内，我国制药公司及研究机构公开的专利申请约13件，详见表6。

具体来看，四川科伦博泰生物医药股份有限公司首次公开了4件小分子专利：

（1）WO059331描述的是一类多酰胺化合物，具有优异的κ阿片样物质受体激动效能，对κ阿片样物质受体具有更高的选择性、更低的成瘾性，此类化合物呈现出更优的药代动力学性质和安全性（较低的毒性和/或较少的副作用、良好的患者顺应性，和/或较不易产生耐受性等更优异的成药性质）；实施例4大鼠体内药代动力学研究显示化合物4-氨基-1-((R)-2-((R)-2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基-3-苯基丙酰基氨基)-4-甲基戊酰基氨基)-6-((3-氨基丙基)氨基)己酰基)哌啶-4-羧酸盐酸盐（1mg/kg）的AUClast、Cmax、t1/2和Vd值分别为h?ng/ml、ng/ml、1.22h、0.74l/kg，显示出良好的药代吸收效果（说明书第61~62页）。

（2）WO059314所述的是一种氮杂双环衍生物，具有类法尼醇X受体（FXR）激动作用，可用于FXR介导的疾病的治疗，实施例4大鼠体内药代动力学研究显示，结构为2-((3AR，5S，6AS)-5-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸的化合物10盐酸盐（1mg/kg）的AUClast、Cmax值分别为h?ng/ml、7ng/ml（说明书第71~72页），显示出良好的药代吸收效果。

（3）WO045906所述的是一种2-酰氨基噻唑类衍生物，可用作血小板生成素受体激动剂，在治疗血小板生成素介导的疾病中发挥作用，体外试验与阳性对照化合物芦曲泊帕EC50值2.7nM相比，实施例1所述化合物的EC50值为0.38nM（说明书第35~36页），显示出更好的BAF3/TPOR细胞增殖作用。

（4）WO045907所述的是一种新型2-酰氨基噻唑衍生物，同样在治疗和/或预防血小板生成素受体介导的疾病中发挥作用，体外活性测试中，与阳性对照化合物芦曲泊帕EC50值1.93nM相比，实施例51所述化合物的EC50值为0.05nM（说明书第86~87页），显示出更好的BAF3/TPOR细胞增殖作用和更好的激动血小板生成素受体的活性。

上海海和药物研究开发有限公司与中国科学院上海药物研究所联合申请的专利WO045971是一类吡啶并五元芳香环类化合物，对野生型和/或突变型的果蝇zeste基因增强子同源物2（enhancerofzestehomolog2，EZH2）具有抑制作用，有望成为新型抗肿瘤或治疗自身免疫性疾病的药物，效果实施例显示多个化合物对PRC2复合物（EZH2YF）的IC50值≤nM，且在体外ELISA试验中显示出与抗PRC2复合物（EZH2野生型）的类似活性（说明书第~页）。

浙江海正药业股份有限公司首次公开专利WO045911，涉及一类对乙肝病毒复制具有抑制作用的二氢吡啶类化合物。利用比格犬测定体内口服（10mg/kg）及静注（2mg/kg）两种给药途径的药代动力学性质，其中(S)-5-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的AUC0-inf分别为hr?ng/mL及hr?ng/mL，t1/2分别为3h及3.9h（实施例4，说明书第55~56页），与对照化合物相比,显示出较强的乙肝病毒抑制活性。

华南农业大学的专利WO058534所述为一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素类化合物，具有良好的耐药金黄色葡萄球菌和支原体抑制活性，具有成为新型抗感染药物的潜力；化合物13对金黄色葡萄球菌、MRSA及支原体S6的MIC值均为0.μg/mL，抗大肠杆菌MIC值64μg/mL，阳性对照沃尼妙林抗大肠杆菌MIC值为32μg/mL、抗金黄色葡萄球菌和MRSA的MIC值均为0.μg/mL，抗支原体S6的MIC值为0.μg/mL（说明书第15~17页）。

正大天晴药业集团股份有限公司公开的专利WO050110涉及一种新型衣壳蛋白装配抑制剂，用于治疗衣壳蛋白装配抑制的疾病，尤其是乙型肝炎病毒感染引起的疾病；体外试验检测化合物对核衣壳蛋白组装的抑制活性，实施例1所述的一些1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)脲类化合物EC50值在1~10μM范围内（说明书第86~87页），表现出较强的抑制活性。

江苏吉贝尔药业股份有限公司和镇江圣安医药有限公司联合申请的专利WO059455涉及的一类1-[(吡啶-3-基-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺衍生物，大鼠体内试验显示，实施例2中结构为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基二氘代甲胺的化合物在2mg/kg剂量下对胃酸分泌的抑制率为95.3%（说明书第21~22页）。

江苏豪森药业集团有限公司和上海翰森生物医药科技有限公司联合申请的专利WO045956涉及一种苯并咪唑激酶抑制类化合物，可作为各类癌症或肿瘤相关疾病的防治，在Colo移植瘤模型上测试受试化合物的抗肿瘤作用，结果显示，实施例63的抑瘤率为93.63%，ΔT/ΔC值为6.37%，在裸鼠Colo移植瘤模型中显示出较好的抑瘤活性（说明书第61~62页）。

百济神州申请专利WO054365涉及一种新型的5或8取代的咪唑[1,5-a]吡啶类化合物，作为选择性吲哚胺和/或色氨基酸2,3-双加氧酶类抑制剂，可用于各类肿瘤的治疗，采用体外酶测定法测定了化合物对IDO1和TDO的疗效，实施例F中化合物Da对IDO1和TDO酶的IC50值分别为11和nM（说明书第~、页）。

北京天诚医药科技有限公司申请专利WO049781涉及一类炔代杂环化合物，用作FGFR抑制剂，意在用于肿瘤等相关性疾病的防治。体内试验实施例中，化合物(S)1-(1-丙烯酰基-吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑-4-羧酸酰胺对Hep3B、RT-4、SNU-16细胞增殖抑制作用IC50值均小于10nM（说明书第73~75页），具有显著抑制效果。

另有台湾大学、台湾交通大学和台湾国家卫生研究院联合申请的专利WO049781涉及一类新型取代苯并咪唑衍生物作为d-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制剂，可作为神经系统疾病的防治，体内试验显示结构为1-(2-(环己-1-烯-1-基)乙基)-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的化合物能显著减轻小鼠MK-诱导的PPI缺陷（说明书第99页）。

表6：我国药企及研发单位公开的小分子化合物专利申请

小结

从公开的专利申请文件来看，全球知名药企药物研发领域布局多样，与各公司产品线规划一致，如罗氏制药公司近期公开的是治疗神经精神类疾病的靶向作用于γ分泌酶和β淀粉样蛋白的小分子，强生公司公开的专利均是多适应症的广谱作用化合物，吉利德公开的几件专利多是作用于磷脂酰肌醇3-激酶的小分子；我国的药物小分子专利申请多集中在抗肿瘤领域、抗病毒领域。使用广泛、理论成熟的小分子药物的开发始终是创新药物研究的重点，期待这些专利产品能够在后期开发中得以顺利推进。

参考资料：

科睿唯安Cortellis数据库，检索日：年04月16日.