福州白癜风医院 https://m-mip.39.net/nk/mip_6223398.html第三章 演化的历史我们还没有死掉，是因为我们的免疫系统已经演化了数亿年，从我们的祖先还是一个小不点动物的时候开始，通过与周遭不断演化的环境进行互动，我们的免疫系统逐渐形成。我们不妨考虑一下那个非常险恶的病毒：感冒病毒。它实际上并不是“一种”病毒，而是超过种能够引起类似症状的一系列病毒。[1]但是，感冒病毒本身几乎不会直接导致这些症状。大多数的喷嚏和流鼻涕都是自身免疫系统对这种几乎无害的病毒做出的炎症反应。虽然感冒的感觉很糟糕，但这还只是免疫应答出错的相对无害的例子。更严重的一些，比如自身免疫疾病，让不少人吃尽了苦头。免疫系统对无害的感染过度反应，甚至对环境中无害的物质过度反应，或者更糟的是，它受了误导去攻击体内的其他细胞。这可能是由三个因素导致的。第一，现如今大部分人生活的环境里基本没有传染性疾病了。但是，在人类历史上的绝大多数时间里，感染性疾病是夺走大多数人类生命的罪魁祸首。我们已经采取了一些措施来清除它们（稍后我们还会展开讨论），这意味着，那些以前也许会死于黑死病、肺结核、天花等疾病的人，现在会存活下来了，并有更多的机会患上自身免疫病（以及癌症、心血管疾病，等等）。第二，我们的免疫系统已经在充满病菌的环境里演化了数千年，而这些病菌的突然消失（从演化的尺度而言，这的确是突然的，因为只有几代人而已）让免疫系统陷入了混乱。第三个因素也很简单，但如果你不习惯用演化的思路思考，也许会发现有点难以接受。其实，我们对于免疫系统并不完美这个事实本不必惊讶；如果你这么期待，那是你自己的问题。人类的免疫系统是缓慢演化的，除了变动不居的环境条件，并没有受到任何其他因素的指引。免疫系统的演化目标是足够好，而不是完美。它的任务是，在不耗费太多资源的情况下，确保身体有相当大的把握顺利度过婴儿期、儿童期、青春期并进入成年，进而繁衍更多人类，如是生生不息。当研究人员试图回答免疫系统如何变成今天这副模样的时候，他们并没有太多的实质性证据可以依靠。因为免疫系统的成分，即使是较大的部分，也不像骨骼那样是固态的，这为研究免疫系统的演化带来了许多困难。它们较柔软，而且容易变形，也不会形成化石，因此，化石记录不会提供任何关于我们祖先免疫系统的证据。我们无从得知它们以前是什么样子，我们只能从现存的其他物种里寻找旁证，这是我们唯一的依靠。我们可以仔细观察不同系统之间的异同，从而对共同的祖先做出最合理的推演。通过这种方式来发现事实并不容易，我们目前得到的图景并不完整，而且在可见的未来也依然如此。即使是我们自身的免疫系统，我们仍在探索、发现它的组分与工作机制。而对其他物种免疫系统的研究，我们目前也只是知道皮毛。尽管如此，我们当前了解到的内容已经非常具有启发性了。在演化的过程中，我们跟其他物种渐行渐远，各自在不同的环境下发育出了不同的体型，形成了不同的生活方式，当然，也形成了与此配套的各不相同的免疫系统。我打算重新追溯这个演化的进程，做一次时间旅行，探讨不同物种的免疫系统：它们是如何应对感染的？它们的防御系统跟我们的有哪些异同？不同系统之间是否有共同特征？（剧透提醒：没错，存在共同特征。）稍后我们会谈及关于免疫与演化的一些更有趣的侧面：免疫逃逸（病原体试图躲避宿主的免疫应答）、卫生假说（HygieneHypothesis，试图解释为什么在目前更干净、更安全的世界里，过敏的人越来越多），最后，我还会谈到行为免疫——生物体通过改变行为，而不是通过抗体、杀伤细胞或者我们讨论过的任何免疫机制，来应对感染。阳光，并没有那么特殊大约15年前，我选修了一门计算机编程的课。我至今也不知道是怎么选的这门课，因为我之前从未编过程序，之后也从未编过。不管怎么说，课程的期末任务是，我们两两配对，自拟题目。我的搭档罗恩和我想到了一个主意：我们来设计一个有点类似演化的游戏，你可以扮演上帝，创造出一个假想的物种，可以决定关于它的任何参数（它有多大，是否能飞，是否有毛），然后我们让它在游戏里自由活动，在它的环境中生活几百万年（在虚拟空间里），再看它的表现如何——这时，你可以对这个物种进行修改（这是游戏中的演化部分），然后重新让它自由活动。我们花了几周的时间来设计这个游戏。罗恩做了大部分的编程工作，而我负责游戏的规则设定，并负责打下手（罗恩现在已经是英特尔公司旗下的一个团队领导了）。最终，我们提交了一个可以运行的程序，也就没再管它了。10年之后，一个叫作《孢子》的游戏上市了。它的基本理念与我们的游戏类似[2]——但也有一些重要的区别。其中最明显的一个是玩家一开始设计的物种是一个单细胞生物，它需要生存、演化，进而发育成更复杂的生物体，这样才能解锁更高级别的游戏。再往后玩，你的物种会有智力，能建立社会，并进行星际旅行。仅仅维持在单细胞状态，或是只在你自己的小池塘里活动，都无法使你赢得游戏。这个游戏进阶背后的逻辑也被称为向着特定目标的演化，换言之，演化进程多少有一个终极目标。它的目标通常就是智能生命，这相当迎合了人类的虚荣心，因为人类碰巧就有智能，这意味着，全部演化的要义就是制作出人类！（当然，我猜还有黑猩猩、大猩猩、海豚和章鱼。）[3]虽然这么想可能有一定的吸引力，不过，演化其实并不是这样发生的。抱歉，我并不是要诋毁《孢子》这款游戏；就游戏而言，它不算差，而且没有理由要求一个视频游戏百分之百地符合科学原理。[4]但是，我们要知道，在这个公平的地球上，绝大多数生物甚至都没有演化出脊髓，更谈不上智力，但一样生存繁衍。类似地，我们对自己超乎寻常的适应性免疫系统大书特书，但是它也非常昂贵、复杂，而且需要时间去发育、成熟。大多数物种都没有费这些力气，来演化出真正的适应性免疫系统，而是选用了一些更廉价的替代选项将就着过。目前，主流免疫学者的观点是，我们的先天免疫系统反映了我们更早期的演化过程，而更复杂、更特化的适应性免疫系统是哺乳动物后期才发育出来的“第二梯队”。因此，我们在那些更“低等”的生物体中可能找不到如此复杂的免疫机制……当然，大自然并不一定按照我们的期望行事。即使是那些我们视为“初级”的生物体，比如细菌或者无脊椎动物，也像我们一样活到了21世纪，这意味着，它们和我们一样经历了地球上亿万年的演化——如果我们用代际时间，而不是地球公转时间来算（就演化而言，这样更有道理），这些生命形式有一个显著的优势，因为它们的寿命更短，它们比我们经历了更多的突变与自然选择的循环。我可以从对比哺乳动物的免疫系统开始，但是我们的区别事实上很小。所以，我们不妨上溯几十万年：爬行动物和鸟类的免疫系统是什么样的？它们和我们的区别何在？现在，我们已经发现了一些区别：一些调控通路的细节有所不同，产生抗体、分泌抗体需要的时间也有差异（两栖动物更慢，鸟类更快）。哺乳动物的先天免疫应答似乎更强烈，而爬行动物的免疫应答则会随着体温的变化、季节的变迁而波动。无论如何，我们免疫系统的基本成分它们都有，而且看起来与我们的也很像，这意味着在我们分化成不同的物种之前，它们已经出现了。不消说，霸王龙也有T细胞。让我们再往前追溯3亿年：两栖动物是什么情况？依然是看起来差不多的细胞、抗体，等等。它们的先天免疫系统也很多样，包括许多抗菌肽和小的蛋白分子，比如防御素和马盖宁。在自然界中，我们到处都可以发现这样的多肽。人体里也有，特别是在皮肤和黏膜表面里——比如，我们眼泪和鼻涕里的溶菌酶就可以杀死细菌——但是在两栖动物里，这类多肽最为重要，或者起码被研究得最为充分。说到多肽，人类的补体系统（第一章里提到过）里也有许多抗菌肽，工作原理也很类似。在许多其他物种里，包括无脊椎动物，比如在珊瑚和海葵里，研究人员也发现了类似补体的系统，成分和调控机制都很类似。这似乎说明，这套系统有十分古老的演化历史。两栖动物也像我们一样有免疫记忆，它们也会像我们一样对抗体基因进行重排，然后进行克隆、筛选。最近，一个让人大跌眼镜的发现是：有些爬行动物、两栖动物和硬骨鱼似乎有一种类型的B细胞，叫作B-1细胞，它们可以产生抗体（跟我们的一样），但它们也有吞噬功能，换言之，这些B细胞也能够吞噬细菌（我们的B细胞则不可以）。这也许意味着，在遥远的过去，B细胞起源于吞噬细胞，后来逐渐失去了吞噬功能，同时逐渐发育出了分泌抗体的功能，让先天免疫系统里的巨噬细胞和其他吞噬细胞来执行吞噬细菌的功能。现在，研究人员从昆虫和人类中都发现了B-1细胞。在年，研究人员又在小鼠中鉴定出了吞噬型B-1细胞，这使人进一步猜想，我们自己的某些B-1细胞可能也有吞噬功能。这种细胞类型就像是某种“活化石”，记录了适应性免疫系统出现之前的岁月。我们再向前追溯大约万年，就回到海洋了；我们也是在这个时候跟鱼分道扬镳的。鱼类的免疫系统是什么样子的？这里，我们再次看到了同样的故事：同样有B细胞和T细胞，同样有抗体基因的重排，同样的基因编码与同样识别抗原的组分。让我们再后退一步，因为在这里情况开始变得有意思起来。你可能听说过“海里可不缺少鱼”这句俗语，这没错，但是鱼类可以分成两种截然不同的类型。许多年前，其中一类开始长出骨骼来，它们也就是我们的祖先，被称为硬骨鱼；另外一类，体内没有骨骼，它们的骨头是由软骨组成，被称为软骨鱼，鲨鱼就是一种软骨鱼。大白鲨你可能听过这个说法：鲨鱼不会得癌症。事实上，它们的免疫系统接近完美，它们几乎不会得任何疾病，它们的免疫系统在过去几亿年里都没多大变化。是不是很神奇？可惜，这都是无稽之谈。没错，鲨鱼的免疫系统非常惊人，全身分布有许多有趣而且有效的抗菌和抗病毒分子，它们患癌症的概率也的确比人们通常预计的更低，但是鲨鱼仍然会患上各种疾病，包括肿瘤。除此之外，数百万只鲨鱼每年死于愚蠢。不是它们自己的愚蠢（就智力而言，鲨鱼还行），而是人类的愚蠢，特别是那些认为鲨鱼软骨产品可以“提高免疫力”、抗炎甚至抗癌的江湖郎中。那种认为“鲨鱼有完美的免疫系统”的观念是由那些想通过卖软骨药而大赚一笔的药剂师推动的，这背后的研究也不可靠。真正的科学研究已经揭穿了这些骗人的鬼把戏，但是依然有人在猎杀鲨鱼，依然把它们的骨骼碾碎，当成“神奇的药方”。所谓“鲨鱼的免疫系统从未改变过”的说法也经不起推敲。根据化石证据，我们的确发现今天的鲨鱼跟它们几亿年前的祖先看起来没什么差别，显然，这让一些人认为，鲨鱼的其他方面也没有任何变化。但这里有一个重要区别：鲨鱼的体型解决的是在水中穿行的问题；鲨鱼的免疫系统解决的则是对抗病原体的问题。水没有发生演化，但是病原体却一直在演化。想必你明白我的意思了。鲨鱼也有适应性免疫系统，也有完整可辨认的T细胞、B细胞、抗体，以及各种其他成分。鲨鱼跟人类的适应性免疫系统也有许多差异，[5]毕竟，我们分开的时间已经很久了。不过，它们在许多基本的细节上跟我们类似，我们可以自信地说，某种类似的适应性免疫系统在4亿年前（我们分开的时候）就已经出现并且发挥功能了。它们选择留在水里，发育出可以替换的锋利的牙齿，追逐鱼类，而我们（更准确地说，是那些不再是硬骨鱼的我们）则爬到岸上，失去了鳃，发育出了四肢，又过了许多年，我们回到海里，拍摄了一部关于鲨鱼及其锋利牙齿的惊悚电影。尽管如此，我们的免疫系统提醒我们，在不同的外表之下，鲨鱼和我们其实是失散多年的兄弟。但是，让我们沿着演化史再往前走一步，来到所有的脊椎动物分成两类——有颌与无颌脊椎动物——的时间节点。你也许没听说过还有无颌脊椎动物；老实说，这一类群后来活得不太好，只有两个科的动物避免了灭绝的厄运，活到了今天：七鳃鳗和盲鳗。这两种动物长得都比较搞笑，它们看起来像是努力要长成鱼，但是好像不太合格——直到最近，人们一直都认为它们并没有适应性免疫系统。也许它们不需要：第一批有颌脊椎动物可能是捕食者，[6]而捕食者往往会活得更久，后代更少，而且一般更注重质量而不是数量。同样可以推断，它们在演化过程中对感染的抵抗力更强。鲨鱼、人类、其他鱼类以及所有有颌脊椎动物都有一个胸腺和脾脏，而且在各个物种里无论是形状还是功能看起来都比较类似，但是七鳃鳗和盲鳗就没有。研究人员仔细检查了无颌脊椎动物的基因组，发现它们也没有T细胞、B细胞或者抗原受体的重组基因。但是问题在于，它们实际上是有适应性免疫系统的——只是跟我们的不一样而已。这一点其实意义重大。我们以为我们的适应性免疫系统相当特殊，但是我们现在看到，适应性免疫系统在脊椎动物中似乎出现了两次，而且是独立演化出来的。这也许是一种经典的趋同演化（ConvergentEvolution）：正如鸟类和蝙蝠各自以不同的方式演化出了翅膀，无颌脊椎动物使用一种和我们一样的随机重排机制，来增加抗原受体基因的多样性，但是它们使用的是跟我们这些有颌脊椎动物完全不同的一套基因，这种重排机制使用的是不同的酶，做着完全不同的事情。与此类似，它们的淋巴细胞类型跟我们的也不一样。不过，它们的免疫系统看起来跟我们的一样有效。[7]抗体重排基因（RAG）的无节奏出场那么，现在的情况又是如何？我们知道，在脊椎动物出现之后的某个时间点，它们分化成了两支。那么，在那个分叉点上，它们是否已经有了对抗原受体基因进行重排的能力？这是有可能的，但是另一方面，它的机制又是如此不同，以至于没人确切知道当时发生了什么。这两支后来都发育出了两种类似但又截然不同的重组系统。我们至今也不是很确定这是如何发生的，以及为什么会发生。一种可能是，这种重组的机制是多细胞生物应对病原体的最佳选择，但是我们已经看到，这也会带来像自身免疫病这样的问题。之前有人提出了一个理论：在新的适应性免疫系统出现之前，有颌脊椎动物经历了一次类似宇宙大爆炸那样的演化过程，免疫系统迅速发展，在较短的时间里就出现了适应性免疫系统的所有组分。但是，现在看来这个理论站不住脚了。我们可以确定的是，在5亿年前，我们祖先的免疫系统的确经历了一次大规模的、非常有趣的变异。在抗原受体基因重排机制的核心是一对叫作RAG1和RAG2的基因，它们可能造成了这次变异。这对基因只在有颌脊椎动物里出现；它们可能是从外界进入我们古老的祖先体内的，也许是作为病毒的一部分，然后它们碰巧进入了先天免疫系统基因内部，导致整个系统开始对基因进行剪切和重排。[8]你可能注意到了，随着故事的展开，我开始越来越多地使用一些限定性词语，比如“也许”“可能”。这不仅是因为在今天要弄明白5亿年间发生的事情本来就很困难，而且是因为这方面的研究才刚刚起步。时至今日，免疫学几乎总是以人类为中心；这并不奇怪，我们当然非常在乎自己的健康。相对而言，从演化的视角研究免疫还是一个较新的领域，这多亏了日新月异的基因组测序工具；有如此多的物种要研究，并且有如此多的问题需要回答，我们的确才刚刚开始。不过，我们到现在还没有触及另一个巨大的话题：物种与体内微生物组的共演化。那些维持着复杂的适应性免疫系统的物种，同时也是那些承载复杂共生菌落的宿主。这是巧合吗？无论巧合与否，七鳃鳗和盲鳗的免疫系统告诉我们，我们自己的适应性免疫系统也许没有那么特殊。无脊椎“无脊椎动物”是一个如此古怪的术语。脊椎动物当真有这么神奇吗？以至于我们必须要对多细胞生命世界中的绝大多数成员贴上“无脊椎”的标签，仅仅因为我们自己有脊椎？昆虫、蜘蛛、海星、牡蛎、水母以及所有其他的小动物，或爬、或飞、或游，它们个头小、寿命短，谈不上有脑。它们也需要免疫系统吗？事实上，它们也有，而且很多……无脊椎动物是一个非常庞杂的支系。它们千奇百怪、各式各样，又进一步分成许多的亚支，生活方式各异，生命周期各异，其中一些（特别是章鱼和乌贼）的智力还非常高。自然，它们的免疫系统也是多姿多彩。我们没有理由认为在一个物种里看到的现象在其他物种里也会出现——更别提许多无脊椎动物根本谈不上是“一个物种”。共生是一种司空见惯的现象，两种或者更多的物种生活在一起，这是一幅独特的免疫学图景。不过，为了给接下来的讨论做适当的铺垫，我会先提到一些一般性的发现。我主要讨论的是昆虫，这仅仅是因为当前对昆虫免疫系统的研究更为细致。昆虫不仅具有免疫系统，而且看起来还很熟悉。比如，第一章里我们花了不少篇幅讨论Toll样受体——它之所以没有一个更悦耳的名字，是因为它最初就是在果蝇里发现的，Toll基因编码的是一个可以感知真菌感染的蛋白。果蝇的基因组里有好几个与Toll相关的基因，但是它们跟免疫系统毫无瓜葛；事实上，它们跟发育有关。这是否暗示着先天免疫系统一开始就是这么起源的呢？目前学界的主流意见不认可这种看法，因为Toll样受体蛋白家族在植物中也有出现，它们却严格执行着免疫功能。看来，Toll样受体基因的确是负责免疫的，只是被指派去帮助果蝇发育成熟。这种常见的果蝇，学名叫作黑腹果蝇，是世界上被研究得最详细的动物之一。这倒不是因为科学家有迫切的需要来认识这种果蝇，而更多的是因为方便——这些果蝇容易培养，而且更重要的是，容易繁殖。遗传学家爱它们爱得不行。免疫学家却不太在乎繁殖，他们只是拿果蝇的免疫系统作为昆虫免疫的模式系统来研究。抗菌肽在无脊椎动物的免疫系统中扮演了重要角色。比如，这种小分子在昆虫中就相当常见。黑腹果蝇体内有至少20种抗菌肽，属于7种不同的类型。有趣的是，只要我们从某种生物里发现了一种新的抗菌肽，我们往往会发现人体内也有。第二种防御机制要更加熟悉：吞噬细胞。昆虫的吞噬细胞跟我们的并无不同，叫作血细胞（Haemocytes），它们在血淋巴（昆虫的循环细胞，相当于我们的血液循环系统，不过要更简单）中巡逻，负责吞噬、消灭入侵者。有时候，病原体（比如，一只寄生虫）太大了，一个血细胞无法吞下，这时，多个血细胞就会将病原体团团围住。另外一种机制是向入侵病原体的所到之处释放毒素，这些毒素分子会跟病原体结合，干扰它们正常的生理过程。此外，无脊椎动物也像我们一样有共生肠道菌群。研究人员发现，一些物种，比如鱿鱼、章鱼和虾，会在它们的卵细胞表面包裹一层“有益”的细菌，来抵抗“有害”细菌的入侵。此外，还有一种叫作干扰RNA（iRNA）的东西，不过我们以后再说。总之，那些试图入侵昆虫的病原体会经历一番考验，昆虫可不像它看起来的那么简单。只看外表，生物学家也许会想当然地认为昆虫比较“简单”，它们的生理结构也较简单，器官也没有高度分化，但它们的基因组跟我们的一样复杂——有时甚至更为复杂。毕竟，昆虫需要经历几次变形——从卵细胞到幼虫、蛹，再到成虫——如果你仔细想想，这是蛮不可思议的事情。昆虫的免疫系统（以及所有无脊椎动物的免疫系统）可能都比我们一开始以为的要更加有趣。无脑也复杂上面提到的所有这些免疫机制都属于先天免疫的领域。理论认为，无脊椎动物的先天免疫能力足够有效，能够维持足够数量的先天免疫分子，并且维系一生。如果入侵的细菌、真菌以及其他病原体演化得更为成功（它们无疑会的），它们所针对的无脊椎动物就可能会进一步强化它的先天免疫能力，提高它的调控机制，或者依赖体内的菌群来抵御入侵者并阻止它们逗留。昆虫和其他无脊椎动物不需要适应性免疫系统，它们也没有适应性免疫系统。情况就是这样。不过，也许我们这么说有点为时尚早。新的报道不断涌现。无脊椎动物似乎具有某种东西，或者许多种东西；这些东西，虽然跟脊椎动物体内（无论是有颌或是无颌）的适应性免疫系统不完全相同，但它们无疑预示了一种前所未有的特异性，并由此引发了进一步的问题：● 有些无脊椎动物相当复杂，能存活几十年。既然如此，我们不是有理由推断它们的免疫系统也相当复杂吗？● 当果蝇受过一次感染之后，如果我们立即观察它的基因组，会发现许多基因都被激活了，而我们对这些基因的功能一无所知。这些基因是做什么的？● 研究人员已经在水蛭和海胆（寿命较长的无脊椎动物）里发现了一些跟RAG1和RAG2（适应性应答的发起者）非常类似的基因。它们在做什么？● 上一节我们提到了多种昆虫的免疫防御，最近的研究发现，它们并不是独立运行的；事实上，它们在某种程度上是相互调控的，于是整体来看，它们产生出了极为有效的免疫应答，而且可以针对它们遇到的不同病原体做出不同反应。这算不算是某种特异性呢？● 无脊椎动物往往跟细菌形成意义深远的关系。我们之前提到过肠道共生菌及其包被卵细胞的方式，但是无脊椎动物和细菌也会一起完成许多其他的事情——一个著名的例子是鱿鱼会利用荧光细菌（费希尔弧菌，Vibriofischeri）来为其提供荧光。所有这些关系也就意味着，这些细菌的宿主可以区分它们想要的细菌与它们不想要的细菌。它们是如何做到这一点的？● 纤维蛋白原相关蛋白（FREPS），是软体动物中存在的一类分子，它不仅跟抗体分子看起来很像，会对感染做出反应，而且两只蜗牛之间都有极大的差异。有可能，编码免疫分子的基因更容易突变，因此比正常基因突变的速率更快，从而为日后出现的体细胞重组提供了一个基础版本——与人体B细胞内出现的基因重排的原理没有太大区别。适应性免疫是否由此起步呢？考虑到这类问题——以及在无脊椎动物“天然”免疫系统中的全部复杂性、特异性与活性，再考虑到，即使是在哺乳动物里，诸如自然杀伤细胞这样的细胞类型似乎就介于先天免疫系统和适应性免疫系统之间的灰色地带，[9]一些免疫学家开始提出一个更广泛的问题：目前已经建立起来的“先天免疫与适应性免疫”的二分法，是否仍然有助于我们理解免疫系统？无论它是否可以归为一个独立的适应性免疫系统，无脊椎动物目前尚缺少一个特征：免疫记忆。比如，海绵是公认的最古老、最简单的一种动物生命形式，它们甚至有能力重新组装自己：把一只海绵切成几段，它们会重新连接起来。把两只海绵切碎，混起来——结果它们依然会形成原来的两只，因为它们有能力区别彼此。当你试图把一只海绵的片段“植入”另外一只的时候，受体会排斥“移植体”，因为海绵依然可以区分“自我和非我”。在脊椎动物里，当你试图重复一次失败的移植的时候，会引起更快速、更果断的排斥反应，因为受体产生了免疫记忆。在海绵里，情况则不是这样，这暗示着海绵没有真正的免疫记忆——对于所有其他无脊椎动物，科学家认为情况也是如此。虽然我们越来越难以声称免疫系统有何特殊之处，起码，就目前而言，适应性免疫中的免疫记忆能力仅属于“更高级”的生物体。实施干扰关于免疫系统，还有另外一层机制我们没有提到。因为它十分新颖，或者说，是最近才被发现的，现在我们知道，几乎所有的生物体，如真菌、植物、动物里都有干扰RNA（iRNA），字母“i”代表“interference”，干扰的意思，因为这种RNA会干扰其他的RNA。在所有的活细胞里，RNA是一类非常重要的分子，执行着许多关键的功能。最著名的一类RNA是信使RNA（mRNA）：它是基因转录出的副本，用来编码蛋白质的合成。因此，不难理解，这些信使RNA受到了严格的调控——这也是细胞对环境做出反应的方式。如果细胞突然需要更多的蛋白质X，调控机制会确保基因x转录出大量的信使RNA拷贝，从而加速蛋白质X的合成。我们已经知道了许多调控机制，但直到最近才认识到干扰RNA，这很大程度上是因为关于RNA的研究工作非常困难，特别是很短的RNA序列，它们很容易降解，也很容易受污染。现在，由于技术的进步，我们有办法来分析RNA了，因此才认识了干扰RNA。一种小的干扰RNA分子会跟特定的信使RNA“匹配”，与之结合，然后阻止它本来要完成的工作。这样，这个信使RNA就成了一个无用的分子，无法再用于合成蛋白质了。这是“和平年代”干扰RNA的功能，是细胞的反馈调节机制之一。不过，有些干扰RNA针对的不是细胞本身的信使RNA，而是病毒的RNA。所有的生物体都会不时受到病毒的攻击。病毒本身无法复制，而是必须依靠宿主细胞，为实现这一点，所有的病毒都会在感染宿主细胞之后合成RNA。有些病毒自身的遗传物质是DNA，跟我们一样；另一些病毒则使用RNA（比如艾滋病毒）。无论是哪种情况，当病毒颗粒感染宿主细胞的时候，它都会释放出自己的RNA，并开始复制（用来控制宿主细胞，对RNA病毒来说，这些RNA也会被包裹进蛋白外壳来产生更多的病毒，它们会感染更多的细胞，如此循环）。作为回应，宿主细胞会识别出这些新出现的外源RNA，然后把它切碎（有趣的是，负责该过程的蛋白质叫作切丁酶，Dicer）。细胞会利用这些切碎的病毒RNA来干扰病毒的复制过程，以避免被它们“绑架”，从而转危为安。不过，问题在于，病毒也抓住了这个窍门（也许正是病毒发明了它），可以产生它们自己的干扰RNA，阻止宿主细胞的生理过程，并为己所用。所以故事还在继续，小RNA分子和酶在细胞里漫天飞舞，调控、反调控、扰乱调控，每一方都试图占据上风——而关于这一切，我们直到年才有所认识。一个干扰RNA分子必须要跟靶标配对，才能发挥作用。这意味着，所有“简单”的物种——植物、昆虫、真菌——它们的抗病毒能力都高度特异。最近一项关于果蝇的研究表明，受病毒感染的细胞会向宿主的其他抗病毒防御机制发送信号：感染来了。于是，这种先天免疫应答既特异又可精确调控。无路可逃接下来，我想谈谈植物的免疫系统，不过我猜，到了现在，你可能知道我要说什么了。没错，植物也有免疫系统，它们饱受形形色色害虫的攻击，当然需要想办法抵抗这些祸害——但它们没办法逃到一个更好的环境去。同样的，植物呈现的往往是先天免疫应答，非常有效，而且常常也能识别病原体。另外，植物会表现出所谓的全身获得性抗性（SystemicAcquiredResistance），它有点像免疫记忆，只是没那么特异，但它（也许）可以传承数代。没错，植物的免疫系统看起来跟动物的非常相似，而且使用同样分子（比如Toll样受体）的多种变异。它们也能够区分自身细胞与入侵病原体，区分有益或有害细菌（尤其是在微生物和植物密切合作的根际）。最后，正如我们深入探究其他生物体一样，我们对植物的免疫系统充满好奇，未来仍有许多需要学习的地方（包括一种极富魅力的称为“马赛克”嵌合的现象……太吸引人了，我简直按捺不住想来聊聊它！）。当然，植物也有其独特之处：首先，植物没有在全身流动的特殊免疫细胞；实际上，植物的每个细胞都可以做出免疫应答，而且也都能告诉周边的细胞危险要来了。不过，植物和动物免疫系统的相似之处也非常惊人，我相信你也会同意这一点。所有这些都不奇怪，因为植物也是复杂的生物体，有许多部件和系统。植物有免疫系统，这个论点是站得住脚的。不过，那些更为简单的单细胞生物，比如微生物呢？它们也有免疫力吗？没错，有的当然也有，否则它们早就死掉了。所有活着的生物，包括微生物，都会被寄生虫感染，因此它们必须想办法来对付这些寄生虫，否则很快就会灭亡。免疫学家一度认为细菌只是免疫功能防御的对象，而不是功能的体现者，但是随着我们对这些微小的生物体与环境的相互作用了解得越来越多，这种观点也逐渐得到了修正。自然，由于单核细胞生物个体较小，它们的免疫防御机制跟多细胞生物在细胞或分子水平上的防御机制会有所不同，但是核心的操作原则却是类似的。比如，细菌免疫系统的一个著名的例子是限制修饰系统（Restriction-modificationSystem），这是细菌抵御噬菌体的方式之一。这套系统利用特殊的酶来修饰细菌的DNA，从而把它与噬菌体的DNA区分开。当噬菌体侵染的时候，限制性内切酶会识别出未经修饰的DNA，并进行切割。细菌也会改变细胞膜表面的分子，试图阻止那些入侵噬菌体。在极端的情况下，一个受感染的细菌细胞甚至会自杀，来保护其他同伴不受感染（类似于受感染的人类细胞向免疫细胞发出信号，请求杀死它们）。最近，研究人员从噬菌体内发现了许多基因序列，叫作“生成多样性的反向元件”（Diversity-generatingRetro-elements），这些序列似乎高度可变，像是抗体基因那样，它们也使得细菌宿主的基因组更加多样——简言之，它们就像是演化的助推器，保护宿主不受噬菌体的侵犯，但悖论之处是，该机制仍然需要噬菌体来传播。这是出于噬菌体的好心吗？我们还不确定这里究竟发生了什么。另外一种广泛存在的机制，叫作CRISPR，[10]这是研究人员近几年才发现的，现在我们知道，它在许多细菌和古生菌里都有出现。CRISPR的工作原理有点儿像干扰RNA。这套系统从入侵的病原体（比如病毒）中切出一段DNA序列，并把这段信息“记录”在细菌基因组的特殊位点——事实上，这就相当于“记住”了病毒，并用它来对抗感染。[11]这种“记忆”可以传播给子代细菌。请允许我稍事停留，表达一下我的惊叹之情。细菌不仅有免疫功能，而且还有适应性免疫能力。它们有免疫记忆。在演化之路上不断出现的免疫概念下的“自我”（以及“记忆”），在细菌这样的微生物尺度上已经有所体现，虽然它们的机制并不相同。可见，“自我”这回事，[12]根深蒂固。不过，一个不争的事实是，细菌并不总是把外源DNA视为洪水猛兽，加以攻击。远非如此！许多细菌会主动从不同的来源以各种方式主动获取外源DNA分子，有时甚至会从外界环境中采集基因，嵌入它们的基因组，好像就是为了尝个新鲜。[13]举一个你一定听说过的例子，这就是细菌如何从环境中获得抗生素耐受基因的。细菌并不总是拒绝这些移动的遗传元件（转座子、质粒、噬菌体DNA）。细菌对新的（往往是有害的）经验保持开放的能力，是它们如此成功的原因之一。既然细菌对外界的影响持开放态度，为什么我们还会看到细菌保护自己不受感染？也许我们这里看到的是一种赤裸裸的斗争：外源DNA片段努力试图入侵细菌，从而能够过上寄生生活，仅此而已（这恰好符合“自私的基因”这个概念）。相应的，细菌也在努力试图赶走它们。不过，简单地进行寄生并不总是寄生体的最佳策略，再说宿主也不会袖手旁观。也许，这是一种更加微妙的关系，彼此各取所需。事实上，这就很像我们跟那些在我们体内、体表和生活的菌群的关系。在第一章，我提到了黏膜免疫系统是如何工作的：它的组成元件位于身体与外界接触的地方，因此时刻会接触到微生物。实际上，黏膜免疫系统要比我们之前谈论过的“经典”免疫系统范围更广。很有可能，黏膜免疫系统不仅涉及面更大，而且更原始，比身体其他无菌部位发起的免疫应答来得更早。假如有人说细菌“自私自利”，那他需要重新考虑一下这个事实：细菌之间的关系非常复杂，会让肥皂剧编剧自叹弗如。在一些细菌群落里，单个细菌细胞会散播一种毒素，毒死所有跟它不完全一样的个体（因为它们没有有效的解药），从而为它的同伴争取更多的资源。人们也知道，细菌会为了群体而牺牲自己。许多细菌还可以感知到所在的环境中有多少同类，即“群体效应”，并根据这些信息调整生活方式。说完细菌和古生菌，我们在演化之路上的溯源大概就走到尽头了。我希望我已经说服了你，人类免疫系统的起源可以追溯到几亿年前——鲨鱼的淋巴细胞，蜗牛（以及其他生物[14]）中无处不在的类似抗体的分子和基因、编码Toll样受体的基因以及干扰RNA。虽然这些分子不是完全一样，面对着同样的问题，这些物种依然演化出了同样的解决方案——那就是免疫系统的特异性和适应性，而且总是以不同的形式在不同物种中反复出现，哪怕他们的免疫记忆类型相差甚远。在这一幅幅生物万花筒的画面中，一个共同的主题浮现出来：每一个个体都在维持着它自身的完整性和稳定性，与此同时，也要对不断变化、充满挑战的环境做出响应。为什么如此可疑？不过，是否真的都跟自我和非我有关呢？不是每个人都接受这种划分。波丽·马辛格（PollyMatzinger）和她的同事们对此发起了挑战，他们提出了另一种看待免疫的观点，叫作“危险模型”。危险模型认为，免疫细胞并非容忍自身抗原并攻击外源抗原，免疫细胞实际上是对受伤的身体细胞发出的信号做出响应。当皮肤、肝脏、肌肉，或者任何其他类型的细胞承受压力或受到损伤的时候，细胞成分就会渗透进入体内环境，向外界传递化学信号“遇到麻烦了”，并引发免疫应答。因此，并不是抗原（病毒、细菌、寄生虫、毒素，等等）的存在本身引发了免疫应答，而是它们带来的危险引发了免疫应答。从这个角度观察，人体组织与益生菌的关系更容易理解：身体并不是时刻不停地、主动控制自己不去攻击这些细菌。身体不用费什么麻烦就能容忍它们，前提是它们不引起细胞损伤。胚胎、食物，或者其他跟我们身体组织接触的外源物质，只要它们表现得很乖，就不会有麻烦。身体的默认选项是信任，而非怀疑；这使得共生以及物种之间其他类型的合作更容易开展。自我和非我模型认为，在我们几个月大，大多数B细胞和T细胞成熟的时候，我们的身体区分自我和非我的能力基本上就固定下来了。但是实际上，人体在一生之中都在不断变化。怀孕、哺乳、青春期——所有这些都会产生我们在婴儿时期没有见过的分子，但是我们的免疫系统并不会对它们发起免疫应答。相比之下，危险模型提出的“互不干扰”的态度跟这些事实就不冲突，因为，这些过程里细胞并未受到伤害。我们也知道，植物和细菌会向同类传递压力信号。一些植物在被病原体攻击的时候会发出信号，其他植物收到信号之后会为病原体入侵提前做好准备。人类细胞是否也会表现出这种行为呢？马辛格及其同事们认为，危险信号会被一类叫作树突细胞的免疫细胞接收。在过去很长一段时间，这类细胞并不是研究人员
