作者：李街青1，张晓辉2，刘应辉2，王柳苑2，曾杰1，阳慧芝1，张方1，陈嵘祎1,2
作者单位：1.医院，广东湛江；2.南医院，广东广州
李街青，张晓辉，刘应辉，等.雌激素及环状RNA在抗感染免疫作用中的研究进展［J］.皮肤性病诊疗学杂志，,26（1）：57-60.
雌激素；环状RNA；感染免疫
雌激素是一种主要由雌二醇、雌酮及代谢产物雌三醇组成的脂溶性类固醇激素，主要由卵巢分泌，其分泌量决定着月经周期的变化，具有产生和维持女性第二性征的功能，但近期研究发现其还具有免疫调控的功能。环状RNA（circRNAs）是一类通过共价键形成的闭合环状非编码RNA，可调控基因的表达。circRNAs分子呈封闭环状结构，且不受RNA外切酶影响，可在体内稳定存在。circRNAs分子富含microRNA(miRNA)结合位点，从而起到miRNA海绵(miRNAsponge)的作用，参与了多种疾病发生与发展，并有望成为疾病的生物标志物。本文综述了雌激素及circRNAs在抗感染免疫中作用的研究进展，以期为雌激素在抗感染免疫中的作用及女性生殖道黏膜无症状感染的深入研究及性传播疾病的防治提供新思路。
1雌激素在抗感染免疫中的作用
1.1在细菌感染中的作用
Jerse等研究发现雌二醇会影响多形核白细胞(PMN)清除淋球菌的功能。此外，经雌二醇处理的小鼠经腹腔注射淋球菌后，腹腔内PMN浸润明显减少，这可能是雌二醇具有抑制小鼠淋球菌感染时单核细胞病灶趋化的作用。上述实验结果提示增加雌激素可以减少生殖道分泌液中性粒细胞的数量，表明雌激素有一定抑制炎症发生的作用。与上述研究一致的是，阳慧芝等发现雌二醇可抑制Hela细胞淋球菌感染模型单核细胞IL-6、IL-8、NLRP3mRNA的表达影响，提示雌激素可能通过抑制某些趋化因子、炎症相关基因的表达而降低机体对感染的反应性。目前，已有一些研究者成功建立了雌激素依赖性淋病奈瑟菌实验感染模型，进一步说明雌激素可以抑制机体免疫，使机体更易感染淋球菌，临床中30%~50%女性感染淋球菌无症状，但是否雌二醇抑制炎症因子表达有待进一步研究。
然而，雌激素对免疫的调控是非常复杂的，有部分学者认为雌二醇低浓度时具有促炎作用，高浓度时具有抑制炎症的作用。如女性的卵巢会随着年龄增长，功能逐渐衰退，雌激素分泌量亦下降，导致阴道和外阴的pH值降低，阴道对抗细菌的能力下降，从而易受细菌等病原微生物的感染引发炎症导致老年性阴道炎。目前临床上治疗老年性阴道炎除局部应用抗生素抑制细菌生长外，适当补充少量雌激素可有效促进老年性阴道炎患者阴道上皮细胞增生并且成熟，使阴道pH值降低并维持酸性环境。恢复阴道自净作用，增加阴道抵抗力，对改善患者的临床症状和体征，减少复发率有较好的作用。但我们研究发现低浓度雌二醇可以促进IL-1β表达，但同样浓度雌二醇处理单核细胞加入淋球菌感染后却可以抑制IL-1β表达。为何雌激素在阴道病原菌感染时可以抑制炎症因子表达，促成支原体、淋球菌等无症状感染？是否涉及环状RNA对黏膜免疫的调控作用有待进一步研究。
1.2在真菌感染中的作用
雌激素不仅抑制中性粒细胞的非特异细胞免疫，且对局部细胞免疫和体液免疫也有抑制作用。研究显示雌激素可通过与雌激素受体α（ERα)和雌激素受体β（ERβ)结合调控下游一系列信号通路促进白念珠菌在VK2/E6E7细胞的黏附定植，增强其黏附定植能力。有研究发现口服避孕药妇女的外阴阴道念珠菌病(VVC)的患病率与非口服避孕药妇女的差异虽无统计学意义，但其阴道念珠菌的检出率与避孕药中雌激素含量呈正相关。说明雌激素可使白念珠菌黏附力增强，侵袭力加强，进而增加机体的VVC易感性。此外，雌激素还可促进念珠菌芽管生成，增加念珠菌的毒力，对获得性细胞免疫有抑制作用。临床常出现绝经前妇女的阴道念珠菌病症状在月经周期的下半期加剧的现象。Chen等研究表明E2可通过募集雌激素受体辅助抑制因子(REA)/组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，抑制维A酸相关孤儿核受体(RORγt)表达和Th17细胞分化抑制粘膜免疫，促使阴道感染念珠菌症状加重。
1.3在免疫系统中的作用
雌激素具有抗炎的作用，包括抑制促炎基因转录和细胞因子的产生（如IL-6）。且在几种疾病模型，包括自身免疫、动脉粥样硬化、关节炎、炎性肠道疾病、哮喘和流感中均可观察到雌激素的抗炎作用。然而，在少部分免疫疾病中发现雌激素却起促炎症作用，如雌激素可以缩短诱导哮喘的潜伏期，促进气道炎症细胞浸润，提高IL-4和IL-13的表达。可见，雌激素在感染性疾病中发挥了抑炎及促炎双重作用，但其是如何调控免疫，是否涉及circRNA对免疫的调控作用值得深入研究。
2circRNAs在感染免疫中的作用
circRNAs是一类由特殊剪接机制形成的，具有闭合环状结构，大量存在于真核转录组中的非编码RNA，对疾病有着重要的调控作用。此外，circRNAs分子的组织特异性、疾病特异性、时序特异性及高稳定性等特征，反映它有成为临床疾病生物标记物的极大潜能，且该分子可在抗感染免疫及炎症中发挥一定的效应。
2.1在病毒感染中的作用
circRNAs拥有大量的miRNA结合位点，如hsa-circ-拥有36个EB病毒（EBV）编码的miRNA结合位点。因而，circRNAs可充当miRNA分子海绵，竞争内源性RNA，通过阻断病毒miRNA对其靶mRNA的抑制作用，发挥抑制病毒miRNA的生物学功能，从而调节病毒miRNA的活动。被病毒感染的人类细胞中存在竞争内源性调控网络。circRNAs作为天然miRNA海绵样分子及新型的竞争内源性RNA分子在病毒性疾病的发生发展中发挥着重要的作用。
在甲型流感病毒(IAV)感染中，有研究者通过建立IAV感染小鼠模型得到12个IAV感染小鼠肺组织中差异表达的circRNAs，生物信息学软件分析表明12个circRNA靶基因在生物过程、细胞组成和分子功能方面均发挥作用，并影响抗原加工提呈、Toll受体、维甲酸诱导基因-Ⅰ样受体和心肌功能等相关信号通路。由此，研究者推测circRNA可能通过宿主免疫调控参与IAV的感染过程。
2.2在炎症疾病中的作用
circRNA作为miRNA海绵可能在免疫应答和保护细胞抵御微生物感染中发挥关键的微调作用。Deng等研究表明mmu_circRNA_介导降钙素基因相关肽诱导IL-6mRNA表达，并作为内源性mmu-miR--5p海绵参与了RAW.7巨噬细胞中降钙素基因相关肽诱导的IL-6mRNA表达的过程。
circRNAs可以作为miRNA海绵竞争性结合miRNA，来影响miRNA的活性，进而影响下游靶基因的表达。circRNAs在气道变应性疾病中的直接研究甚少,但miRNA在气道变应性疾病中的作用已得到证实。Lee等研究发现miR-21可以抑制Th2的激活以调节免疫应答，以抑制变应性气道炎症的发展。Namdari等研究显示miR-21是调节性T细胞(Treg)的正性调控者，可影响CD4、CD25、Foxp3的产生，在体外诱导Treg的生成过程中发挥重要作用。
circRNAs参与调节了骨关节炎炎症反应，而Wu等报道Has_circ_在促进软骨细胞ECM降解的同时，也可促进PGE2、IL-6、IL-8和NAMPT的生成，来促进软骨细胞炎症反应的发生。Liu等的研究发现siRNA沉默circRNA-MSR可抑制软骨细胞TNF-α表达，间接说明circRNA-MSR也具有促炎作用。一些研究者在初步的研究工作中发现，与健康组相比，系统性红斑狼疮（SLE)患者和类风湿关节炎（RA)患者都存在环状RNA的差异表达，表现为部分环状RNA表达上调，部分环状RNA表达下调，但无论上调或下调都将影响SLE的发生与发展。王馨漪等采用RNAseq高通量转录组测序对光老化成纤维细胞检测后，发现其中的circRNA存在差异表达，由此推测circRNA可能参与光老化的基因调控。
综上所述，作为miRNA海绵的circRNAs可能通过阻断miRNA对其靶基因的抑制作用而改变miRNA靶基因的表达水平，在转录后层面调控变应性疾病免疫反应及炎症反应，从而调控各炎症疾病的发生和进展，但circRNA对抗感染免疫的调控仍需深入研究。
3雌激素与环状RNA的关系
Jia等为了研究circRNAs在颗粒细胞（GC）功能调节发挥中的作用，发现circEGFR在成人卵巢中高表达，在新生儿卵巢中低表达。circEGFR过表达促进GC增殖，并诱导E2释放。而circEGFR被敲除后可诱导GCs细胞凋亡，增强孕激素分泌。且circEGFR可以作为miR-a-3p的海绵，从而调节酪氨酸蛋白激酶Fyn表达。也即验证了circEGFR充当miRNA海绵的角色，从而增加了表达miRNA靶蛋白Fyn水平,使得GC不断增殖释放更多的雌孕激素。
Yuan等在对乳腺癌的诊断研究中发现雌激素受体阳性(ER+)的正常邻近组织环状rnaRNA的数量相对高于肿瘤样本，且在正常乳腺组织中也观察到类似的高环状RNA数量现象。Li等研究发现了ERβ缺乏和circRNA表达改变与成骨存在一定的关系，当ERβ被沉默时，成骨相关蛋白和mRNA的表达下调，其猜测ERβ可通过影响circRNA与miRNA表达轴调节成骨分化。
上述研究可看出雌激素与环状RNA存在着一定的联系，主要通过环状RNA充当分子海绵的作用影响雌激素的下降，或者当雌激素受体受到一定影响时使得相关环状RNA出现表达改变，但在感染免疫是否也有类似的现象还有待进一步探索。也有学者认为环状RNA是一类内源性竞争RNA，可作为miRNA的海绵，并与相关功能蛋白结合来参与炎症通路激活及炎症因子表达的调控。如RasGEF1B环状RNA（mcircRasGEF1B）定位在细胞质，可通过维持ICAM-1mRNA的稳定性来促进LPS刺激时ICAM-1的表达来调控TLR4/LPS通路参与细胞抗感染免疫。然而，目前有关雌激素调控circRNA的研究较少，研究仅集中在卵巢衰老对粒膜细胞生殖代谢的调控上，上述研究提示雌二醇可以调控circRNA，其可通过调控CircRNA_及circRNA_影响miRNA-基因网络来调控粒膜细胞生殖功能。雌激素对miRNA调控的研究已经较成熟，但雌二醇通过哪类circRNA调控何种miRNA来影响抗感染免疫仍有待深入研究。
3展望
雌激素不但是抗感染的效应分子，还可作为信号分子诱发免疫系统其它部分的抗炎症作用。近几年circRNAs在各免疫疾病中的研究发现，circRNAs主要发挥促进炎症的作用，但当其海绵作用受到抑制时或circRNAs表达量下降则又表现抑制炎症，减弱了相关疾病的发生发展。由此，我们推测雌激素可能间接通过抑制circRNAs的表达或与miRNA竞争与circRNAs的结合位点在抗感染免疫发挥抑制炎症因子释放；而当其发挥促炎症作用时则加速circRNAs的表达。雌激素及circRNAs之间的相互作用的探讨，研究病原体与宿主的关系，以及全面揭示雌激素的免疫抑制的作用机理，将对抗感染生物标记物筛选及女性黏膜无症状感染的研究有重要意义。
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